中國的GMP法規(guī)對藥品（尤其是無菌產(chǎn)品）的生產(chǎn)有非常嚴(yán)格的要求。 強烈建議在 GMP 驗證期間進行臭氧滅菌。 與傳統(tǒng)的各種殺菌方式相比，臭氧殺菌具有諸多特點，因此臭氧殺菌在藥品生產(chǎn)中有著廣泛的用途。 目前應(yīng)用最廣泛的是：（1）管道容器的殺菌； （2）采用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)進行殺菌消毒； (3) 原輔材料和工作器械的滅菌； (4)密閉空間的消毒； ⑤給制藥廠用水和殺菌處理。 GMP認(rèn)證和國家GMP認(rèn)證為臭氧技術(shù)帶來了前所未有的機遇。 臭氧殺菌技術(shù)也為制藥企業(yè)驗證GMP、接受國家GMP認(rèn)證提供了有力武器。

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局于1962-1963年制定并頒布了第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），美國實施GMP近40年，并在實踐中多次修訂。我國衛(wèi)生行政部門于1985年實施《藥品管理法》后，1988年根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，水狼孔露排去除桑飛歡傳統(tǒng)中藥，即《藥品生產(chǎn)管理條例》作為正式監(jiān)管。但是，該守則比較了原則。 1990年，衛(wèi)生部組織專家起草實施細(xì)則。 1990年決定將本規(guī)范與實施細(xì)則合并為修訂版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》，于1992年12月28日發(fā)布。近期，根據(jù)我國多年開展GMP和藥品監(jiān)管實踐，加上國際實施GMP在建立統(tǒng)一組織機構(gòu)執(zhí)法方面的經(jīng)驗，我國于1998年根據(jù)國務(wù)院批示，改革統(tǒng)一藥品監(jiān)管機構(gòu)，新設(shè)國家藥品監(jiān)督管理局。該局安全監(jiān)管部門還設(shè)立了藥品生產(chǎn)監(jiān)管部門，具體負(fù)責(zé)GMP執(zhí)法工作。同時，1999年國家藥品監(jiān)督管理局新頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)（GMP1998版）》并制定了附件。該局還印發(fā)了《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》和《藥品GMP認(rèn)證工作程序》。良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本規(guī)則。目前，我國不同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時間內(nèi)不符合國家GMP認(rèn)證要求的將被淘汰，不能繼續(xù)進行藥品生產(chǎn)。因此，目前企業(yè)越來越重視GMP國家認(rèn)證，也越來越多地在認(rèn)證上，按照國家規(guī)定的核查工作。臭氧滅菌是我國GMP推薦的滅菌方法之一。當(dāng)前形勢給臭氧殺菌的應(yīng)用帶來了前所未有的機遇。為達(dá)到藥品菌檢合格：

　?、?要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型的藥品生產(chǎn)車間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級別

　?、?1998 版 GMP 附錄中對 GMP 的驗證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求

　　③ GMP 對無菌藥品的具體要求

　　不同劑型及工序的潔凈度要求

　　潔凈級別

　　適用劑型及工序

　　100 級

　　不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內(nèi)包材處理；無菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（≥ 50ml ）灌封

　　1 萬級

　　可滅菌針劑稀配、過濾、小針灌封，內(nèi)包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過濾的配制，滴眼劑配制、灌裝

　　10 萬級

　　不滅菌口服液的暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提取；深部外用藥；可滅菌針劑濃配

　　30 萬級

　　可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般

　　GMP 對無菌藥品的要求（無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑）

　　最終滅菌藥品

　　100 級或 10,000 級背景下的局部 100 級

　　大容量注射劑 ( ≥ 50 毫升 ) 的灌封

　　10,000 級

　　注射劑的稀配、過濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

　　100,000 級

　　注射劑配濃或采用密閉系統(tǒng)的稀配

　　非最終滅菌藥品

　　100 級或 10,000 級背景下的局部 100 級

　　灌裝前不需除菌濾過的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理的暴露環(huán)境。

　　10,000 級

　　灌裝前需除菌濾過的藥液配制軋蓋 , 直接接觸藥品的包裝材料。

　　100,000 級

　　最后一次精洗的最低要求。

　　水消毒無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級別要求：

為了滿足上述要求，我們應(yīng)該選擇什么樣的凈化殺菌工藝？ 目前有四種殺菌方法。 臭氧殺菌是重要的方法之一。 但無論采用何種消毒方式，都必須達(dá)到上述規(guī)定，臭氧消毒也不例外。 臭氧作為一種替代傳統(tǒng)消毒方法的消毒方法，人們對它的要求更加嚴(yán)格、更加簡便，否則難以忍受。 因此，對臭氧殺菌的GMP驗證提出了嚴(yán)格的要求。

　　一、 臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)上的應(yīng)用

　　1 、傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點

傳統(tǒng)的殺菌方式有三種：一是紫外線殺菌，二是試劑殺菌，三是加熱殺菌。這些方法已經(jīng)被人們使用過，其安全性和可靠性已經(jīng)被長期實踐所證實，人們對它們感到放心。但一切都有兩個方面，它們都有自己的缺點。

紫外線輻射殺菌采用光波，光波為直線傳播，其照射強度與距離平方成反比，照射位置達(dá)到照射標(biāo)準(zhǔn)才會產(chǎn)生殺菌效果。并且所有紫外線燈的殺菌能力都隨著使用時間的增加而降低。紫外線殺菌的主要問題是：其穿透能力小，在沒有紫外線照射的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時間的增加而降低，且燈管壽命短，更換過于頻繁，運行成本高。

化學(xué)試劑殺菌，藥味，不能自然排出，需要長時間空調(diào)更換新鮮空氣，從而增加能耗。還有二次污染的問題，殘留的藥物直接排放到大氣中，對周圍環(huán)境造成污染。如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時間長，有二次污染物，對人體有一定危害。進行一次指甲熏蒸大約需要8個小時。殘留物粘附在干凈的墻壁和設(shè)備表面上，需要擦掉。消毒后的幾天內(nèi)懸浮顆粒的數(shù)量會增加。而且，要求風(fēng)管為不銹鋼管，也增加了一次性投資成本。

　　加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。

　　以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點，彌補上述方法的缺點，就為臭氧滅菌進入藥品生產(chǎn)開辟了通道。

　　臭氧消毒滅菌有它許多獨特的優(yōu)點：

　　較高的擴散性：臭氧為氣體，擴散性好，無死角，濃度分布均勻。

　　殺菌能力強：臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當(dāng)，高于其它消毒劑。

　　廣譜性：適合多種致病微生物，對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。

　　原料易得：臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取，不需儲藏設(shè)施，節(jié)省原料儲儲所需的占地面積。

　　環(huán)保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，故沒有二次污染的問題。被公認(rèn)為是綠色消毒劑。

　　附：在我國的 GMP 驗證中，對臭氧有一段全面的介紹：

　　“科學(xué)研究表明，臭氧具有強烈的殺菌作用”。

臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧分子結(jié)構(gòu)在常溫常壓下不穩(wěn)定，迅速分解為氧（O2）和單個氧原子（O）；其中具有很強的活性，具有很強的細(xì)菌氧化作用，分解臭氧氧化細(xì)菌所需的葡萄糖酶的內(nèi)部氧化作用，破壞其細(xì)胞膜，殺死它，多余的氧原子會自行變成正常的氧（O2），有無毒殘留，因此稱為清潔消毒劑，不僅對各種細(xì)菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、銅綠桿菌和雜菌）非常有效，而且對霉素也非常有效。”

此外，1991年衛(wèi)生部頒布了《消毒技術(shù)規(guī)范》。臭氧的殺菌、使用范圍和使用方法都有明確規(guī)定。 4.12.2 殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌、霉菌和芽、病毒、真菌等，破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中殺死細(xì)菌的速度比氯快?！?/span>

這些都是我國的法律法規(guī)，充分說明了臭氧殺菌的原理和特點，不僅是制藥行業(yè)選擇臭氧殺菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造廠制造臭氧發(fā)生器的強大推動力.

　　2 、藥品生產(chǎn)中應(yīng)用范圍

　　盡管在我國的 GMP 驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開始熱起來。用得比較成功的有以下幾個方面：

　　（一）容器的消毒滅菌

在藥品生產(chǎn)中，大量使用罐子、鍋和鍋。它們通過管道、閥門和儀表相連，形成一個生產(chǎn)單元。對其消毒，較好的傳統(tǒng)方法是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，儲罐小一噸半，大十噸幾十噸，都裝滿了酒精，酒精量可想而知。消毒后酒精會釋放出來，但在角落、儀表閥連接處，會有酒精殘留，清除這些殘留的酒精，用氮氣吹，直到干燥。酒精消耗量大，消毒時間長，操作過程復(fù)雜。高壓蒸汽也存在同樣的問題，很費力。

現(xiàn)在用臭氧消毒技術(shù)來代替，相對少了很多麻煩。具體方法是：將高濃度臭氧直接注入管道容器，保持一定濃度的臭氧尾氣，即可達(dá)到消毒殺菌的要求。因為是對管道容器內(nèi)表面進行消毒，臭氧濃度較高，我們的設(shè)計濃度大于50ppm。

管道容器做臭氧消毒很明顯，臭氧發(fā)生器的優(yōu)點既可以作為一個流量不同的消毒槽，每個生產(chǎn)單位在每次加油前，都能得到及時的消毒，效率很高，很方便，不要使用那么多酒精，不要使用氮氣，也不要使用高壓蒸汽。所以可以在醫(yī)藥行業(yè)推廣。

　?。ǘ┲醒肟照{(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)的消毒滅菌

在藥廠，一般來說潔凈區(qū)面積大，利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是使用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸有很多缺點，而臭氧消毒是替代它的好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)道內(nèi)，稱為內(nèi)置臭氧發(fā)生器。隨著風(fēng)管的氣流，臭氧被送入潔凈區(qū)對潔凈區(qū)進行消毒殺菌，剩余的臭氧被吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。臭氧發(fā)生器也可以放置在中央空調(diào)出風(fēng)口外，臭氧進入中央空調(diào)的風(fēng)道，然后被送到潔凈室，稱為外置臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器易于安裝和維修，但制造成本較高。兩種方法的消毒效果是一樣的。根據(jù)衛(wèi)生部消毒標(biāo)準(zhǔn)的要求，空氣消毒的臭氧濃度為5ppm，但實際上潔凈區(qū)的消毒不僅僅是空氣的消毒，還包括物體表面的消毒。對象，所以我們設(shè)計了10ppm的濃度。每天上班前開啟兩小時，下班時關(guān)閉，使?jié)崈魠^(qū)浮游生物和沉淀菌在一天內(nèi)達(dá)到GMP要求。

根據(jù)檢測報告，臭氧發(fā)生器的應(yīng)用，在每個潔凈區(qū)40分鐘內(nèi)，臭氧濃度達(dá)到10ppm以上，細(xì)菌檢測全部合格。并且天天合格，徹底替代甲醛熏蒸消毒的頭疼問題。同時，在降低非生產(chǎn)作業(yè)能耗方面，取得了令人滿意的效果。

　?。ㄈ┛臻g的消毒滅菌

對于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)外的潔凈室，或其他需要消毒的房間需要單獨消毒。 方法是選擇臭氧發(fā)生器，直接安裝在房間內(nèi)。 根據(jù)需要設(shè)置消毒時間，消毒會自動關(guān)閉，使用起來非常方便。

對于有潔凈要求的房間，機器配備了過濾器，使臭氧發(fā)生器具有自清潔功能。 臭氧濃度按10-20ppm設(shè)計。 根據(jù)房間空間容積大小選擇。 只要能滿足臭氧濃度的要求，就可以達(dá)到消毒殺菌的目的。 這比用化學(xué)品熏蒸房間容易得多。

　?。ㄋ模┪锲返谋砻嫦緶缇?/span>

在藥品生產(chǎn)過程中，經(jīng)常對原料、工具和包裝進行表面消毒，經(jīng)常使用消毒柜和傳送窗。 傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。 主要問題是消毒不徹底，所以在要求不高的地方使用是可以的，比如轉(zhuǎn)窗。 但不如臭氧好。 由臭氧發(fā)生器制成的消毒柜在制藥廠很受歡迎。 只怕臭氧腐蝕的東西可以放在柜子里面進行消毒。 臭氧濃度可以設(shè)計得更高。 可以獲得100ppm以上。

　　（五）水的消毒滅菌

　　在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達(dá)到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。

　　二、臭氧滅菌在 HVAC 系統(tǒng)應(yīng)用方案

　　在醫(yī)藥生產(chǎn)工藝中，對于無菌生產(chǎn)、潔凈生產(chǎn)潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內(nèi)空氣中和浮在機械設(shè)備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無菌藥品”生產(chǎn)所必須的相應(yīng)潔凈度環(huán)境（無菌室）。

　　1 、應(yīng)用機理與優(yōu)越性

　　利用 HVAC 系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧化氣體由 HVAC 系統(tǒng)中凈化風(fēng)機產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴散至所控制的整個潔凈區(qū)域，并且使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區(qū)域的生產(chǎn)環(huán)境中不增加任何消毒設(shè)備，即可達(dá)到滅菌的目的，同時對 HVAC 系統(tǒng)起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實踐發(fā)現(xiàn)，該消毒滅菌方式還能對高效過濾器起到溶菌疏導(dǎo)作用，延長其使用壽命。

　　2 、臭氧發(fā)生器選型

　　如何選用臭氧發(fā)生器，就必須知道臭氧發(fā)生器的評價指標(biāo)。一般評價一個臭氧發(fā)生器最基本的指標(biāo)是：臭氧產(chǎn)量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發(fā)生器功率比較小，電耗是一個次要條件。

　　臭氧濃度單位：國際通行用體積百分比濃度標(biāo)稱臭氧濃度。 1% 空氣源臭氧濃度為 12.9mg/L 。 1% 氧氣源臭氧濃度為 14.3mg/L 。

　　衛(wèi)生消毒界習(xí)慣用 ppm 做單位，即體積百萬分之一。對于空氣中的臭氧， 1ppm=2.14mg/m3 。

　　用 HVAC 系統(tǒng)集中投加時，臭氧發(fā)生器選用按以下方法計算：首先計算實際臭氧消毒體積，實行體積由三部分組成 V=V1+V2+V3 ， V1 潔凈區(qū)空間體積， V2 空氣凈化系統(tǒng)體積， V3 補充新風(fēng)量造成臭氧損失的有效體積，實際計算過程中 V3 等于循環(huán)系統(tǒng)總風(fēng)量的 1.1% 。根據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》及實際應(yīng)用經(jīng)驗，三十萬級取 C=2.55ppm=5mg/m3 ；十萬級取 C=5ppm=10mg/m3 ；萬取 C=15ppm=30mg/m3 ；百級取 C=20ppm=40mg/m3 。

　　W=C*V/S 其中

　　W ：實際選用臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量，單位為 g/h

　　C ：車間消毒需保持的臭氧濃度

　　V ：實際臭氧消毒體積

　　S ：臭氧衰退系數(shù) 0.4208

　　如工廠為空氣滅菌，潔凈室所需臭氧濃度定為 C=5ppm ，但事實上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對空氣的消毒，實際上還包括物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)計濃度 C 為 10ppm 。

　　工程技術(shù)參數(shù)

　　消毒面積 S=36*48=1728 m2 標(biāo)高 H=2.6 m 送風(fēng)量為 100000m3/h

　　根據(jù)工廠提供的工程參數(shù)

　　V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3

　　V2 忽略不計

　　V3=100000*1.1%=1100m3

　　實際臭氧消毒體積 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3

　　所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h

　　考慮管道及其它因素影響，選擇臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量為 280g/h

　　3 、臭氧發(fā)生器安裝位置有以下幾種方法：

　?。?1 ）分體或移動式放在單獨房間內(nèi)

　?。?2 ）組裝在空調(diào)機組中

　　（ 3 ）在總送風(fēng)管道內(nèi)

　?。?4 ）在總回風(fēng)管道內(nèi)

　　（ 5 ）單獨設(shè)置，只將排氣口插入送（回）風(fēng)管道內(nèi)

　　現(xiàn)在都采用第五種方式，它由一套臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧可同時供多個車間使用。流程如下：

　　空壓機 - 富氧機 - 臭氧發(fā)生器 - 空調(diào)總送風(fēng)管 - 各凈化區(qū)。

　　臭氧發(fā)生器把產(chǎn)生的臭氧用尼龍管直接引到送風(fēng)主管道中，利用 HVAC 系統(tǒng)中凈化風(fēng)機產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴散至所控制的整個潔凈區(qū)域，此安裝方法對新建、改建廠房均適用。

　　對沒有 HVAC 系統(tǒng)的房間，可以把臭氧直接通到房間內(nèi)，利用內(nèi)循環(huán)，把臭氧擴散至整個房間，同樣可以達(dá)到消毒滅菌目的。

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